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猎药之路的起源

来源:中信出版社 责任编辑:曹红娟 发布时间:2023/10/8 15:37:36 阅读次数:
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[美]唐纳德·R.基尔希 奥吉·奥加斯 著 


陶亮 译


我们史前的祖先有一大堆奇怪的迷信想法。他们相信服下某种花酿成的制剂就能在敌人面前隐身,他们相信只要吸入树枝粉末就能读取邻居的想法,他们还认为用树根酿成的难闻的混合物能治病。


如今,我们知道想通过某种化学物让自己隐身或掌握读心术是非常荒唐的。另一方面,我们却对能在自然界中找到治病的良方深信不疑,并将自然界所蕴藏的丰富药典视为理所当然。为什么从自然界寻找读心术的秘方是荒唐可笑的,而寻找治病的良方却是理所当然的?为什么在脏兮兮的沼泽地里找到的树皮的汁液能够缓解关节炎或促进消化或降低血压呢?


当然,如果你相信这个世界之所以存在就是为人类服务的,神明创造各种动植物就是为了哺育“人类”这个神选中的物种,那么我们暂且可以认为柳树的汁液之所以能缓解头痛、洋地黄之所以能治疗心脏病,全都是上帝的意志。但是如果你相信进化论,那该如何解释非人类物种所产生的化合物居然能改善人类的健康状况呢?


我们并不确定是什么原因促使史前的祖先去自然界的丛林中搜猎药物,其动机是否就如同他们想要寻找刀枪不入的配方或目视千里的药水,但我们知道即使是最原始的人类也懂得如何从植物中获取有效的药物,就如同那位被寄生虫感染的奥茨。


植物可以杀死寄生虫甚至细菌并不难理解,毕竟很多生物都会产生毒素以抵御外界的感染。但为什么植物能帮助我们缓解疼痛、治好痤疮呢?甚至能帮助我们改善心情、恢复意识呢?当代人早就习惯了沃尔格林连锁药房(Walgreens)里出售的花花绿绿的药片和糖浆,但从来没有想过有机药物究竟有多么神奇。如果我告诉你吃了某种植物的果子能让你在水下呼吸,你会相信吗?当然这种植物并不存在,但我们对以下事实应该抱有同样的惊讶和质疑态度:植物界所产生的化合物进入动物体内后,所产生的有益反应与其在植物界本身完全不同。


我们的史前祖先在不断挖掘、利用这些大自然的药方,尽管他们对于药物的理解掺杂了迷信和神话。值得一提的是,有些石器时代的药物历经时间的考验,如今依然被广泛使用,鸦片就是其中之一。鸦片是人类使用的最古老的药物之一,回顾鸦片的历史就能看出自然界天然存在的药物有多么神奇,也能看出人类历来对于药物的渴望。


如果我们把酒精归为饮料,那么已知的最古老的药物是每一位西方人肯定都摄入过的,即罂粟酊。镇痛剂、吗啡、可待因、羟考酮、海洛因都来源于罂粟,罂粟是一种在小亚细亚非常常见的颜色艳丽的野生植物。鸦片是罂粟的有效提取物,之所以一直被广泛使用是因为提取过程很方便:碾压罂粟还未成熟的果实,收集流出的汁液,晒干,研磨成粉末,就能得到纯鸦片了。


早在公元前3400年,苏美尔人就开始使用鸦片,当时鸦片被称为“忘忧药”。苏美尔人将鸦片能使人愉悦的功效告诉了亚述人,亚述人又传给了巴比伦人,巴比伦人又传给了埃及人。关于鸦片的最早书面记载出现于公元前 3 世纪古希腊哲学家泰奥弗拉斯托斯(Theophrastus)的著作中,“鸦片”一词来源于古希腊语“汁液”。之后,阿拉伯商人将鸦片带到了亚洲,用于治疗痢疾,痢疾是一种经常会致死的严重腹泻。除了有麻醉的效果,鸦片的止泻功效也很强。


作为一种药物,鸦片的一个主要缺点是它难溶于水。在4000多年的时间里,人类一直使用水来提取鸦片,直到中世纪,医师开始尝试有没有更高效的提取方法。这些医师是最早的“配方设计师”,也就是尝试用新的方法来提取已知的药物。这些配方设计师利用粗浅的化学知识和伪科学的炼金术胡乱地进行实验,所得到的化合物中往往含有很多无效的成分。


帕拉塞尔苏斯(Paracelsus)是16世纪的医师和植物学家,也是最有才华的配方设计师之一。他发明了一种新的鸦片提取方法:将鸦片溶于酒精。帕拉塞尔苏斯太沉溺于鸦片的药效,把其称为“永生石”,不过后人称其为“鸦片酊”。基于酒精的鸦片提炼方法在药学界的确获得了永生,直到20世纪后期人们依然在使用这种提炼方法。


另一种基于酒精提取的鸦片制剂叫复方樟脑酊(paregoric),是由莱顿大学的化学系教授莫尔(Mohr)于 18 世纪首次制成的,复方樟脑酊在维多利亚时代的小说中很常见,女主人公在社交场合遇到丢脸的事后总会服用这种药来抚慰自己,比如被某位英俊的年轻男爵拒绝以后。这个词事实上来源于希腊语词汇“抚慰”。


杜佛化散(Dover’s Powder)是另一种18世纪的鸦片制剂,由托马斯·杜佛(Thomas Dover)于1732年发明。托马斯·杜佛是一位药理学家,但他闻名于世却是由于他别样的经历。从剑桥大学医学系毕业后,杜佛在英国港口城市布里斯托定居,50岁时参加探险巡航活动来到南太平洋。1709年,探险队登上临近智利的一座荒岛。杜佛一行人却发现这并不是一座无人的荒岛,亚历山大·塞尔柯克(Alexander Selkirk)住在岛上,他是四年前一起海难的唯一幸存者。塞尔柯克被救回英国后成了名人,他的传奇故事让丹尼尔·笛福(Daniel Defoe)获得灵感写下了《鲁滨孙漂流记》一书。杜佛回到英国后研发出了杜佛化散,杜佛化散是一种包含等量鸦片和吐根的白色颗粒,止咳糖浆中就含有这种成分。作为发现并救回塞尔柯克的人,杜佛也名声大噪,从而让他能够更顺利地推销杜佛化散。


鸦片本身是一种复杂的混合物,包含了多种活性化合物,比如菲(Phenan threnes,包括吗啡和可待因等止痛成分)和苄基异喹啉(Benzyl isoqulnolines,包括用于治疗血管痉挛的罂粟碱)。用水作溶剂提炼的鸦片制剂包含 10% 的吗啡,0.5% 的可待因和0.2% 的二甲基吗啡(The baine;二甲基吗啡本身没有医学功效,但能合成其他鸦片类制剂,比如羟考酮,Oxycodone)。1826 年,年轻的德国药剂师弗里德里希·史透纳(Friedrich Sertürner)成为第一位分离出纯鸦片中活性成分的研究人员,他以古希腊神话中睡梦之神摩耳甫斯(Morpheus)的名字为这种化学成分命名,称其为“吗啡”,从而开启了鸦片制剂的新纪元,同时也开启了鸦片滥用的新时代。


1827年,位于德国达姆施塔特的天使药房(Angel Pharmacy)开始大规模商业化生产吗啡,天使药房的所有者是伊曼纽尔·默克(Emanuel Merck),伊曼纽尔是斐德利希·杰柯·默克(Friedrich Jacob Merck)的后代,斐德利希于 1668 年开创了这家德国药房。天使药房凭借销售吗啡的优势迅速扩张,最终成了一家大型制药公司,即现在的默克制药公司。最初,默克向公众推销吗啡时,吹嘘其为鸦片的绝佳替代品。很快,吗啡成瘾的发生概率就超过了鸦片成瘾率。


1897年,德国拜耳(Bayer Company in Germany)的研究员利用新的合成化学技术,研发出了吗啡的新型变种“海洛因”,当时研究员认为海洛因能治疗某些疾病。当然现在我们知道海洛因没有任何药用功效,但拜耳当时向公众推销海洛因时,吹嘘它能止咳,而且“本身不会上瘾,还能帮助使用者摆脱对吗啡的依赖”。19世纪西尔斯罗巴克公司的产品目录是这样描述海洛因套装的:一支注射器,两根针头,两小瓶海洛因,一个便携箱,仅售1.5美元。


后来,研究员发现人体的新陈代谢会将海洛因分解成若干种更小的化合物,包括吗啡,也就说明海洛因不可能帮助人们摆脱对吗啡的依赖,只是吗啡的替代品而已。尽管海洛因会被分解成吗啡,但两种化合物有着本质的不同。与吗啡相比,海洛因能让人产生更强烈的精神刺激和愉悦感,也就更容易上瘾。吗啡上瘾者需要继续摄入吗啡以防止断瘾症状的出现,而海洛因上瘾者持续摄入海洛因则是为了保持极端愉悦的状态,否则当药效消失,所有的不良感觉会变本加厉地席卷而来。当公众最终发现拜耳让鸦片成瘾问题进一步恶化时,媒体对拜耳的讨伐使其遭遇了现代制药行业的第一次公关危机。


鸦片究竟是如何产生镇痛效果的,几个世纪以来,这一直是一个难解的科学谜题。显然,鸦片并不会受到人类进化的影响,从而产生止咳的效果或导致人类上瘾。即使到20世纪70年代,飞速发展的神经科学理论依然无法解释为什么一种生长于中亚的植物能对人类大脑产生如此大的影响。直到1975年,位于苏格兰的亚伯丁大学和位于巴尔的摩的约翰霍普金斯大学的两组研究人员分别解决了这一神经化学难题。


他们发现鸦片作用于神经系统中一种被称为“内啡肽”的特定受体。埃里克·西蒙(Eric Simon)是发现这些受体的研究员之一,他为这些受体起名为“内啡肽”,也就是“内生吗啡”的缩写,也即“人体内自然产生的吗啡”。内啡肽是脑垂体和下丘脑自然产生的荷尔蒙,能产生愉悦的感觉并抑制痛感。这一荷尔蒙通过与内啡肽受体结合产生效果。人体有九种不同类型的内啡肽受体,每一种鸦片化合物都有独特的与这些受体交互的模式。受体被激活的独特方式决定了每种鸦片化合物会产生何种心理反应——愉悦、止痛、镇静或便秘。当某种鸦片制剂与某一特定的内啡肽受体绑定时,受体会向神经元传输信号,命令神经元产生其他分子化合物,这些分子化合物则会触发脑回路,从而产生愉悦或止痛的感觉。


即使鸦片是如何作用于人体神经系统的问题被解释清楚后,那个古老的问题依然没有解决:为什么一朵花里会包含这种能够刺激大脑的化合物?科学家如今找到了合理的解释。自古以来,大部分植物在进化的过程中都会产生不同的毒素来保护自己不被昆虫或动物吃掉。昆虫和动物在进化过程中则会产生抵御这些毒素的物质,比如通过肝酶来分解毒素,或发展出血脑屏障以抵御毒素进入中枢神经系统。植物界和动物界一直在进行一场生物学上的生死决斗,植物内产生的化合物就是这场生死决斗的结果。科学家推测,罂粟之所以会产生鸦片化合物就是将其作为神经毒素,以防御昆虫。


然而,植物鸦片只能算是二流毒素,它们的确能改变昆虫的行为,但其他植物产生的毒素要有效得多,比如士的宁(Strychine)能引发肌肉痉挛,最终导致窒息。但鸦片毒素已经足够保护罂粟不被昆虫吃掉,让罂粟不至于灭绝。


在罂粟产生鸦片这种物质以抵御虫子侵害的同时,哺乳动物也在独立地进化着,在神经元中生成了阻挡痛苦的受体,这些受体恰好会对鸦片化合物产生反应。因此,让罂粟花产生鸦片的植物化学体系与哺乳动物大脑中对鸦片产生反应的体系完全没有任何关系。如果从概率的角度看,植物体内用来驱虫的分子化合物恰好在人类复杂的大脑中成为痛感调节器的概率是非常低的,然而大自然的神来之手却从巴别塔图书馆中挑出了同一种化合物用于两项完全不同的任务。


喜欢寻欢作乐的新石器时代祖先无意中发现罂粟花汁液的功效后,开始筛选最能产生愉悦效果的种子。经过几千年的筛选,如今的鸦片制剂比起祖先在中亚草原上发现的原始物种,效果要好得多。研究表明,经过几代选择性育种后,植物中有效物质的强度已大大增强。大麻就是很好的例子,以大麻植物中的有效成分四氢大麻酚的含量来测算,如今大麻中有效成分的强度是1969年在伍德斯托克音乐节上吸食的大麻的七倍。


鸦片会对人类大脑产生作用是个小概率事件,事实上,绝大部分植物中蕴含的化合物不会对人类产生任何有益的影响,相反,如果你随便挑一些树叶、树根或果子吃下去,绝大部分情况都会生病。在已知的30万种植物中,只有5%是可以食用的。世界上75%的食物来源于12种植物和5种动物。然而,史前祖先却有幸在茫茫植物世界中找到了罂粟。鸦片制剂是史上销量最好的药物,2011年,有1.3亿份处方开出了维柯丁(Vicodin),维柯丁是由可待因提炼而来的通用鸦片制剂 , 该药是当年所有药物中销量最高的。


尽管鸦片制剂在商业上已获得巨大的成功,猎药师依然在探索是否能对自然界的鸦片进行人工干预,以获取更大的收益。理想的止痛剂应具有如下特点:(1)不具有成瘾性。(2)没有镇静的作用。(3)能够缓解剧烈的疼痛。尽管鸦片制剂是止痛效果最好的药物,但无论在生理上还是心理上,都容易让人上瘾,还会产生昏睡、便秘等副作用,并且不需要摄入太多的剂量就会使人呼吸停止,从而导致死亡。相比而言,诸如阿司匹林和布洛芬等非甾体抗炎止痛药不会使人上瘾,也没有镇静作用,几乎没有致死的风险,但是无法缓解剧烈的疼痛。


当我在惠氏(Wyeth)工作时,就有一个研发团队专门研究止痛药,事实上所有的大型制药公司对止痛药都很感兴趣。止痛药研发项目致力于研究如何阻断神经元中某种参与传递痛感刺激的离子通道。惠氏的这个研究团队最有意思的一项工作是研究那些不幸患上先天性无痛症的病人,先天性无痛症的发病率非常低,病人是由于基因变异导致电压门控型离子通道Nav1.7缺失,从而无法感觉到痛。没有痛感听上去很棒,但事实上患者在日常生活中很容易受伤,比如把手伸进了沸水里,或是把砖块砸到脚上。在发展中国家,无痛症患者通常寿命不长,而在发达国家,如果家人有足够的资源对患者进行24小时监控,确保其不受伤,他们是可以活到成年的。


在惠氏,我们意识到如果能够模仿Nav1.7离子通道变异的效果,就能研发出一种药物,可以抑制任何程度的痛苦。当然真正实施起来要困难得多,惠氏投入了几千个工时和数百万美元。几十年后,Nav1.7离子通道项目依然没有研发出任何得到美国食品药品监督管理局批准的药物,不致瘾、非镇静类强效止痛药依然只是一个梦。在我写下这段文字时,最有效的止痛药依然是古已有之的鸦片制剂。


罂粟花中蕴含高效止痛成分只是机缘巧合而已,但即使是最有科学头脑的人依然会觉得这是冥冥之中注定的,否则人类最有效的止痛药怎么会藏在一朵花的花瓣下?


(本文摘自《猎药师:发现新药的人》,中信出版社2019年6月版)


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